法莫替丁(Famotidine)
【中文品名】法莫替丁
【药效类别】抗消化性溃疡病药>H2受体阻滞药类
【通用药名】FAMOTIDINE
【别 名】ガスタ一, Famodil, Foxadul, Ganor, Gaster, Gastridine, Pepcid, Pepcidine, MK-208, Pepdul
【化学名称】 N-[1-Amino-3-[[2-(diaminomethyleneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propylidene]sulfamide
【CA登记号】[76824-35-6]
【结 构 式】
【分 子 式】C8H15N7O2S3
【分 子 量】337.45
【收录药典】JP14
【开发单位】山之内制药株式会社 (日本)
【首次上市】1985年，日本
【性 状】类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，水溶液呈弱碱性。易溶于稀乙酸，极微溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。mp163~164℃。
【用 途】
抗溃疡药。可拮抗胃粘膜细胞的组胺H2受体而显示出强效而持久的胃酸分泌抑制作用。口服用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡，吻合口溃疡、反流性食管炎。口服或静注用于治疗上消化道出血(由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃类所致)及卓-艾二氏综合征。本品具有安全范围(LD50/ED50)广，无抗雄激素作用和抑制药物代谢酶作用等特点。
【推荐合成路线】[l~3]
一、1,3-二氯-2-丙醇(2)的制备
在反应瓶中，加入浓盐酸55g(0.55mol)(化学纯，含量36.5%)，充分搅拌下，升温至30℃，滴加环氧氯丙烷47.2g(0.48mol)(含量93.6%，bp115~118℃)(约0.5h)，滴毕，继续保温搅拌1.5h。反应毕，静置分层，分出有机相，得(2)66.8g(含量92.39%，GLC)(无需精制，可直接用于下步反应)。
二、1,3-二氯丙酮(3)的制备
在反应瓶中，加入三氧化铬38.7g(0.39mol)、水58ml，搅拌溶解后，加入(2)68.5g (0.53mol)，冰水浴冷却至20℃，充分搅拌下，缓慢滴加浓硫酸77.4g(0.79mo1)和水25.8ml的溶液(约4ml，滴毕，继续搅拌2h。反应毕，用乙醚提取，回收溶剂，固化，得粗品(3)。用正己烷重结晶，得白色针状结晶53g(83.6%)(含量99.6%，GLC)，mp41~42℃。
三、2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入脒基硫脲18.1g(0.153mol)、(3)18g(0.142mol)和丙酮l00ml，于室温搅拌8h。反应毕，过滤，用少量丙酮洗涤，干燥，得(4)14.6g(45%)，mp188~190℃。
四、S-[(2-胍基-4-噻唑)甲基]异硫脲盐酸盐(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)15g(0.66mol)，35%硫脲乙醇150ml，加热搅拌回流5h。反应毕，冷却，过滤，干燥，得粗品(5)。用丙酮重结晶，得精品(5)13g(65%)，mp216 ~218℃。
五、3-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基硫基]丙腈(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)7.6g(0.03mol)，3-氯丙腈3g(0.034mol)和40%乙醇 100ml，在氮气的保护下，于0~5℃搅拌并滴加1mol/L氢氧化钠溶液90ml，滴毕，保温搅拌10h。反应毕，过滤，干燥，得粗品(6)，用丙酮重结晶，得精品(6)3.5g(58%)，mp126~128℃。
六、3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚胺酸甲酯(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)4g(0.017mol)、甲醇-氯仿(1:2)70mol，冷至0~10℃，通入干燥氯化氢至饱和，密闭放置20h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物倒入含碳酸钾9.4g的冰水62ml溶液中，析出结晶，用含20%甲醇的氯仿溶液60ml×3提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得(7)3.9g(84%)，mp122~126℃。
七、法莫替丁(1)的合成
在反应瓶中，加入氨基磺酰胺44g(0.046mol)、(7)5.7g，和无水甲醇35ml，加热搅拌回流8h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤，用少量冰水洗涤，干燥，得粗品(1)3.5g (50%)。将粗品(1)溶于20%盐酸溶液中(保持pH3.5~45)，冷冻，析出结晶，过滤，得(1)盐酸盐。将(l)盐酸盐溶于甲醇-水(1:1)溶液中，用20%氢氧化钠溶液调至pH8.8~9.5，冷冻，析出结晶，得类白色结晶性粉末精品(1)，mp162~163℃。
【光谱数据】[3]
IR (KBr): 3410, 3405, 3376, 3300(NH, 胍基), 3240, 1530, 1290, 1150cm-1。
1H-NMR (D2O): δ6.75(1H, 噻唑环C5-H), 3.75(s, 2H, SCH2), 2.82(t, 2H, CH2S), 2.61(t, 2H, CH2)。
MS: m/z 188(基峰), 155, 113。
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