依替唑仑(Etizolam)
【中文品名】依替唑仑
【药效类别】催眠镇静药>噻吩并二氮卓类
【通用药名】ETIZOLAM
【别 名】
【化学名称】 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepine, 2-ethyl-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-
【CA登记号】[40054-69-1]
【结 构 式】
【分 子 式】C17H15ClN4S
【分 子 量】342.85
【收录药典】
【开发单位】吉富制药株式会社 (日本)
【首次上市】1984年，日本
【性 状】白色结晶性粉末，熔点147~148℃。
【用 途】抗焦虑药。用于治疗神经官能症和抑郁症。
【推荐合成路线】[1~5]
一、β-氨基-2-氯肉桂腈(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入金属钠2.7g(0.12mol)、液氨100ml，冷却至-33℃，加入乙腈5ml (0.094mol)和乙醚10ml的混合液，5~10min加毕，于干冰-丙酮浴中冷却后，搅拌下加入2-氯苯基氰11.7g(0.085mol)的四氢呋喃溶液25ml，氨挥发尽后，在氮气保护下，向剩余物加入水，用三氯甲烷提取数次，回收溶剂，冷却，得(2)8.6g(57%)，mp108~111℃。
二、2-氯-ω-氰基苯乙酮(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)5.2g(0.029mol)、三氯甲烷50ml、3mol/L盐酸30ml，于25℃搅拌24h，静置15h，分出有机层，无水硫酸钠干燥，通过酸式硅酸镁过滤，回收大部分溶剂，冷却，析出白色结晶，过滤，干燥，得(3)4.0g(77%)，mp50~54℃。
三、2-氨基-5-乙基-3-(2-氯苯甲酰)噻吩(4)的制备
在反应瓶中，加入正丁醛7.2g(0.1mol)、乙醇5ml，加热至45~55℃，于搅拌下滴加 (3)18.0g(0.1mol)、硫磺粉3.5g(0.11mol)、N,N -二甲基甲酰胺30ml和三乙胺8ml的混合液，0.5h内滴毕，于60℃搅拌1h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取数次，分出有机层，依次用10%盐酸溶液，碳酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(4)。用己烷-己醇重结晶得精品(4)16.2g(61%)，mp132~133℃。
四、2-苄氧基甲酰胺基乙酰胺基-3-(2-氯苯甲酰基)-5-乙基噻吩(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入(4)26.6g(0.1mol)、三氯甲烷150ml，冰浴冷却下，加入苄氧基甲酰胺基乙酰氯27.3g(0.12mol)，保温放置24h。减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(5)。用乙醇重结晶，得精品(5)27.9g(61%)，mp118~119℃。
五、2-氨基乙酰胺基-3-(2-氯苯甲酰基)-5-乙基噻吩(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)45.7g(0.1mol)、20%氢溴酸乙酸溶液200ml，于室温搅拌1h 后，加入异丙醚1L，析出固体，过滤，用异丙醚洗涤，将固体悬浮于水中，用碳酸氢钠调至pH碱性，用三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(6)。用乙醇重结晶，得精品(6)20.3g(63%)，mp146~148℃。
六、5-(2-氯苯基)-7-乙基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂卓-2-酮(7)的制备
在装有分水器的反应瓶中，加入(6)10.0g(0.031mol)、吡啶50ml、乙酸1.9g (0.031mol)和苯20ml，加热搅拌回流10h。减压浓缩，剩余物悬浮于水中，用碳酸氢钠调至pH碱性，用三氯甲烷提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(7)。用甲苯重结晶，得精品(7)5.9g(81%)，mp204~206℃。
七、5-(2-氯苯基)-7-乙基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂卓-2-硫酮(8)的制备
在反应瓶中，加入五硫化二磷32g(0.144mol)、(7)40g(0.131mol)、吡啶20ml，于60℃搅拌1h。冷却后，倒入冰水2L中，过滤，水洗，固体用三氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品 (8)。用乙醇-三氯甲烷重结晶，得黄色结晶精品(8)31.4g(75%)，mp198~199℃ (dec)。
八、2-肼基-5-(2-氯苯基)-7-乙基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-e][l,4]二氮杂卓(9)的制备
在反应瓶中，加入(8)32.1g(0.1mol)、甲醇200ml、水合肼8ml，搅拌数分钟(悬浮液变为均匀的红色透明溶液)，析出固体，于室温搅拌2h。冰浴冷却，过滤，用甲醇洗涤，得黄色结晶(9)28.6g(89%)，mp214~216℃(dec)。
九、依替唑仑(1)的合成
在反应瓶中，加入(9)6.4g(0.02mol)、乙醇100ml、原乙酸乙酯16g(0.10mol)和浓硫酸1ml，加热搅拌回流1h。减压回收溶剂，加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取，无水碳酸钾干燥，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入石油醚-丙酮析出结晶，过滤，得粗品(1)。用石油醚-丙酮重结晶，得白色结晶性粉末精品(1)6.1g(89%)，mp147~ 148℃。
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